4月底，2019年CSCO新版肿瘤指南正式发布，会上公布了各大癌种的指南新加推荐方案及用法。CSCO指南指定除了考虑临床疗效，更顾及了国内药物的可及性及价格，综合考虑各个推荐方案的证据级别及适用性，打造最合适中国人的用药指南。本次找药宝典记者前往现场，带给大家国内最新的肿瘤诊治方案。

此次指南更新涉及到的肿瘤包含：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌、食管癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、肾癌、头颈癌。

一、非小细胞肺癌

（一）基因检测推荐

① 本次指南更新了晚期（不可手术III-IV期）肺鳞癌的基因检测推荐，对于不吸烟的经活检小标本诊断的鳞癌或混合腺癌成分的患者建议EGFR、ALK及ROS1检查（2A类证据，II级推荐），更新依据主要参照NCCN、ESMO及泛亚肺癌推荐。


 

② 另外，指南II及推荐中指出组织标本采用免疫组化法检测PDL1表达（1类证据）。推荐证据为Keynote024及Keynote042试验中，PDL1≥50%（高表达）的患者使用pembrolizumab（K药）的一线疗效优于化疗。不过对于二线及以上治疗，免疫的疗效不依赖于PDL1表达。

此外，指南添加了注释，强调PDL1表达采用免疫组化法检测，不同的免疫检查点抑制剂对应不同的PDL1免疫组化抗体。使用不同的检测抗体和平台，PDL1阳性的定义存在差异，临床判读需谨慎。

（二）I-II期NSCLC治疗更新

总体治疗原则为手术±辅助化疗。

① 胸腔镜下的解剖性肺叶切除+肺门纵膈淋巴结清扫术用于1A-1B期的推荐等级提升为I级。

② 新增含铂双药方案辅助化疗作为IIA-IIB期患者的III级推荐（2B类证据）。


 

（三）III期不可手术切除患者

① 指南新增1级推荐化疗联合放疗作为III期不可切除的NSCLC患者（1类证据），另外在II级推荐中加了单纯化疗以及靶向治疗（限驱动基因阳性患者）。

 

② 另外，指南新增III级推荐durvalumab（Imfinzi）作为放化疗后的巩固治疗（1A类证据），III期NSCLC免疫最经典的用法正式获得国内CSCO指南的推荐。该推荐也是基于PACIFIC大型临床研究：durvalumab作为巩固治疗成功将中位PFS延长了2倍以上（16.8m vs 5.6m）。


 

（四）IV期NSCLC驱动基因阳性

 ① EGFR突变：

• 对于一线治疗，II级推荐新增厄洛替尼+贝伐珠单抗（2A类证据）。该推荐是基于一项II期JO25567研究及一项III期NEJ026研究，与单药厄洛替尼相比，厄洛替尼+贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变NSCLC的中位PFS分别延长了6.6m（16.4m vs 9.8m）及4.6m（16.9m vs 13.3m）。
   

         

• 对于耐药后治疗，指南新增I级推荐缓慢进展患者再次活检T790M阳性者，用奥希替尼（1类证据），依据于AURA3研究（奥希替尼对比化疗，PFS延长了5.7m）。对于快速进展患者，II级推荐再次检测T790M阳性者用含铂双药化疗+贝伐珠单抗（2A类证据）。

• 对于靶向及含铂双药失败后治疗，新增II级推荐盐酸安罗替尼治疗（2A类证据），依据于国内ALTER0303研究结果：安罗替尼三线及以后治疗的PFS及OS获益可以见于EGFR突变亚组患者。
  
  

 ② ALK融合：

一线治疗，I级推荐中，阿来替尼为优先推荐（1A证据），依据于ALEX及ALESIA两项III期研究，阿来替尼一线治疗完胜克唑替尼（PFS：34.8m vs 10.9m，无法评估vs11.1m）。

二线治疗指南新增内容丰富。

• 对于无症状患者，新增II级推荐一线克唑替尼耐药后可用阿来替尼或塞瑞替尼（1类证据）。
• 对于有症状且为颅内寡转移患者，I级推荐原TKI+局部治疗；阿来替尼或塞瑞替尼。II级推荐含铂双药化疗±贝伐珠单抗+局部治疗。
• 对于有症状伴多发进展患者，I级推荐新增一代TKI一线治疗失败后用阿来/塞瑞替尼；二代TKI一线治疗或一/二代TKI治疗均失败的后线治疗用含铂双药化疗±贝伐珠单抗。II级推荐新增一代TKI一线治疗失败后用含铂双药化疗±贝伐珠单抗。

③ ROS1融合：

二线治疗，分三类人群进行方案选择。对于无症状患者，I级推荐无症状患者用克唑替尼±局部治疗（限CNS/寡转移）（2A证据）。对于有症状且为CNS/寡转移患者，I级推荐克唑替尼+局部治疗，II级推荐在旧版指南的化疗基础上新增了局部治疗。对于有症状伴多发进展，推荐含铂双药±贝伐珠单抗/参加临床试验。


 

（四）无驱动基因的非鳞NSCLC

① 一线治疗：

新增I级推荐贝伐珠单抗联合含铂双药化疗+贝伐珠单抗维持治疗（1A类及2A类证据）。对于不适合铂类化疗患者，I级推荐可选吉西他滨+多西他赛；吉西他滨+长春瑞滨。II级推荐中，新增K药用于PDL1≥50%患者，以及K药+培美曲赛+铂类方案。III级推荐中，新增紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗+阿特珠单抗（Tecentriq）。免疫治疗逐步进阶一线治疗，但由于药物可及性及所依赖的部分研究结果未纳入中国人群，因此推荐级别靠后。

② 二线治疗：

新增I级推荐O药（nivolumab，Opdivo）为1A类证据。II级推荐K药用于PDL1≥50%患者。III级推荐阿特珠单抗治疗。

③ 三线治疗：

对于体能较好的患者（PS0-2），新增I级推荐O药、多西他赛、培美曲赛及安罗替尼。

（五）无驱动基因的鳞癌NSCLC

① 一线治疗：

II级推荐中，新增了两项免疫治疗：K药用于PDL1≥50%；K药+紫杉醇+铂类。III级推荐加了白蛋白紫杉醇+卡铂。


 

② 二线及三线治疗：

二线治疗，I级推荐新增O药治疗。II级、III级推荐新增K药及阿特珠单抗治疗。

三线治疗，I级推荐为O药、多西他赛；II级推荐为安罗替尼。

 

二、小细胞肺癌

 

SCLC指南的更新不多，但是可以看到多个免疫治疗的进阶开创了新治疗格局以及国产研发药安罗替尼打破后线治疗壁垒。

 

（一）广泛期一线治疗

 

新增了III级推荐阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂（1A类证据），免疫治疗首次进阶肺癌指南一线治疗。该推荐依赖于IMPOWER133结果，免疫四药联用的OS及PFS得到了有统计学意义的延长（12.3m vs 10.3m；5.2m vs 4.3m）。


 

（二）三线及以上治疗

除了参加临床试验外，II级推荐也新增安罗替尼及O药作为后线保底治疗，均为2A类证据。该推荐基于ALTER1202研究中安罗替尼延长了3.4m的PFS，及checkmate032中O药单药后线ORR达到11.9%，OS为5.6m。另外，指南也在注释中添加了K药的keynote158结果，为SCLC后线治疗增添方案。


 

三、肝癌

 

2018版CSCO原发性肝癌诊疗指南于2018年9月才发布不久，所以2019CSCO指南未对其进行明显更新。

 

 

① 对于有指征的HCC患者来说，外科治疗依然是肝癌治疗的主要手段之一。新版《指南》对Ⅰa到Ⅱb期患者，将手术切除列为1A类推荐；Ⅲa以上则为2A类推荐。



② 中医的现代中药以及辨证论治也在这一次被写进了2019版CSCO肝癌指南中，从而进一步体现CSCO指南的中国特色。针对肝功能B级或C级的患者，推荐中药治疗。


 

③ 《指南》中对于肝功能较好的晚期肝癌患者，一线全身治疗的推荐以索拉非尼和仑伐替尼为主的靶向药物或者化疗药物，二线治疗则为靶向治疗或PD-1单抗。总而言之，肝癌的靶向治疗基本从一线延续到二线，甚至三线将来也都是以抗血管生成为主，是一个持续抑制血管生成的策略。

 

 

④ 不论晚期HCC一线还是二线，对于肝功能Child-Pugh A级或较好的B级患者（≤7分），都推荐奥沙利铂为主的系统化疗，而这正是依据的EACH研究。今后，与单独化疗相比，化疗与靶向治疗、免疫治疗等的联合将会是大势所趋。




 

⑤ HBV病毒复制阴性者同样推荐加用抗病毒治疗，优先使用恩替卡韦或替诺福韦（1A类）；

 

⑥ HCV相关HCC优先推荐干扰素联合利巴韦林（1B类）

 

⑦ 对于肿瘤较大的患者，也可以先使用TACE缩小肿瘤，再进行消融治疗。总体来说，TACE联合消融治疗疗效要优于单纯的消融治疗。

 

 

四、乳腺癌

 

（一）术前新辅助治疗

早中期乳腺癌术前新辅助化疗指南推荐了多个方案，主要按照HER2阳性/阴性，以及HR阳性内分泌治疗三方面进行，具体可看以下图表。






 

（二）术后辅助治疗

以下为乳腺癌化疗方案简写

 

AC-TH：阿霉素+环磷酰胺-多西他赛+赫赛汀

AC-P：阿霉素+环磷酰胺+紫杉醇

AC-T：阿霉素+环磷酰胺+紫杉醇

TC：多西他赛+环磷酰胺

AC：阿霉素+环磷酰胺

TCbH：多西他赛+卡铂+赫赛汀

TAC：多西他赛+蒽环类+环磷酰胺

FAC：氟尿嘧啶+阿霉素+环磷酰胺

CMF：环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶

FEC-T：氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺+多西他赛

本次指南新增AC-TH+P作为HER2阳性术后辅助治疗，对于HER2阴性患者去掉了CMF方案。

 

按绝经前后，内分泌治疗的推荐方案如下表红框所示。

指南基于IMPASSION130研究对PDL1阳性人群的结果，提出白蛋白紫杉醇+阿特珠单抗的应用前景，该适应症目前前已经获得国外批准。

 

另外，指南强化白蛋白紫杉醇再使用，对于以下人群可以考虑：紫杉类药物新辅助治疗有效，紫杉类药物辅助治疗一年以后复发，紫杉类药物解救治疗有效后停药。

 

最后，指南基于OlympiAD及BG011312L研究，提出奥拉帕利用于BRCA突变HER2阴性及UTD1在既往对紫杉醇/蒽环类药物耐药患者的应用。


 

② HER2阳性的治疗：

一线治疗中，NH（长春瑞滨+赫赛汀）从I级推荐调整为II级。

二线治疗中，T-DM1证据级别提高（1B→1A），并新增吡咯替尼+卡培他滨方案（II期研究结果PFS18m，ORR79%）。

 

 

新增曲妥珠单抗再使用人群：新辅助治疗有效，辅助治疗结束1年后复发，解救治疗后有效停药。


 

③ HR阳性的内分泌治疗：

更新内容如下，AI失败后，新增氟维司群+帕博西尼（1A）是基于PALOMA3研究，与氟维司群单药相比，PFS延长了5.4m，为9.2m vs3.8m。

 

另外，西达本胺+依西美坦在ACE研究治疗绝经后内分泌治疗进展的患者，与依西美坦+安慰剂对比，PFS为7.4m vs3.8m。


 

五、结直肠癌

 

与2018版相比，今年的指南中大约有25处更新，主要涉及：影像、病理学、外科、辅助治疗、放疗及内科治疗。在内科治疗，特别是晚期转移性肠癌病人的内科治疗更新最多。

 

① 首次把左半右半写进了CSCO的指南当中，但是仅仅限于潜在可切除的病人和姑息一线治疗的病人。

 

RAS/BRAF野生型且原发灶位于左半结肠和RAS/BRAF野生型FOLFOXIRI+/-西妥昔单抗为ⅠA类推荐

 

 

RAS/BRAF野生型且原发灶位于右半结肠和RAS/BRAF突变型FOLFOXIRI+/-贝伐珠单抗由Ⅱ类推荐改为Ⅰ类推荐





② 提升了三药化疗±靶向在转化治疗中的推荐强度为I级推荐，特别是针对右半肠和RAS或BRAF突变的患者。



③ 对不适合化疗的MSI-H/dMMR一线治疗患者和所有MSI-H/dMMR二线及以上的患者，增加了免疫检查点抑制剂作为Ⅱ级推荐



④ 针对BRAFV600E突变的二线及以上的治疗，新增「伊立替康+西妥昔单抗+维莫非尼」三药联合的 Ⅱ级推荐


 

⑤ 瑞格非尼推荐剂量递增的治疗方法：第一周80mg/日，第二周120/日，第三周160mg/日

⑥ 首次纳入中国自主研发新药，增加呋喹替尼作为三线治疗的ⅠA类的推荐


 

⑦ 在晚期病人的治疗， 增加HER2以及NGS检测，鼓励患者参加临床研究

 

六、食管癌

 

2019 CSCO食管癌指南在去年发布的基础上，根据一年来循证研究证据的积累与新型抗肿瘤药物的探索应用，更新情况如下：

 

抗血管生成药物推荐主要集中于复发/转移性食管癌的二线及以上治疗方面，指南中对抗血管生成治疗药物给予了充分的推荐。

 

① 安罗替尼在食管鳞癌二线及以上治疗获得II级推荐（2A类证据）基于多中心II期研究ALTER1102，与安慰剂相比，安罗替尼可显著改善经治晚期食管鳞癌患者的PFS及DCR，安罗替尼的中位PFS达3.02个月，DCR达64%。

 

② 阿帕替尼为II级推荐，在食管腺癌和食管胃交界部腺癌（1A类证据）1和食管鳞癌（2B类证据）均获得了本次指南的推荐。

 

 

 ③ 增加了新辅助化疗在可切除的食管癌中的应用，不仅对腺癌患者，对于鳞癌患者，术前化疗也是显著优于术后化疗！

 

 ④ PD-1单抗Opdivo或keytruda在食管癌二线及以上治疗获得II级推荐（2B类证据）

七、卵巢癌

 

目前针对卵巢癌的一线治疗，最新版的NCCN推荐是卡铂+紫杉±贝伐单抗，70%的卵巢癌患者都会复发，针对复发的卵巢癌患者，治疗原则是首先要明确复发的类型是铂敏感还是铂耐药，根据不同的类型，有不同的治疗方案。


 

今年的CSCO指南大会针对复发卵巢癌患者的治疗有以下汇总更新：

 

 ① 一线化疗后的维持治疗，对于III期或IV期的卵巢癌患者，如果有BRAC突变，在一线化疗后PARP抑制剂维持治疗为I级推荐，如果无BRAC突变，在一线化疗期间及化疗后贝伐单抗维持治疗。

 

  

  ② 着重提出复发卵巢癌患者的治疗方案：首先考虑是否再次减瘤术，其次是联合含铂化疗方案以及靶向治疗（贝伐单抗，PARP抑制剂，免疫检查点抑制剂），达到CR或PR，再进行维持治疗。

  

 对于铂敏感的患者，BRAC突变，PARP抑制剂维持治疗I级推荐，无BRAC突变，PARP抑制剂维持或者贝伐单抗维持治疗，II级推荐。铂耐药复发的卵巢癌患者，则直接是贝伐单抗的维持治疗。II级推荐

 

 ③ 铂耐药的复发卵巢癌患者，选择非铂化疗方案如PLD，依托泊苷，多西他赛等或者其他奈达铂/奥沙利铂等，以及靶向药物（贝伐单抗，PARP抑制剂，免疫检查点抑制剂）。维持治疗药物则是贝伐单抗，II级推荐。

 

 

 

八、胰腺癌

 

病理基因检查方面，在传统查KRAS、NRAS、BRAF的基础上，增加BRCA1/2、MSI、TMB、NTRK、HER2等指标。提示在这些指标指引下的治疗进展。对于BRCA1/2阳性的患者，建议含铂化疗或奥拉帕尼治疗。对于NTRK融合的患者也有拉罗替尼靶药可用。而TMB、MSI-H等提示免疫治疗的潜在应用可能。


 

在转移性胰腺癌治疗方面，患者在有梗阻性黄疸解除的情况下，主要以化疗内科治疗为主。

 

 

一线化疗方面，对于体质良好的患者，可选择吉西他滨（OS5.65月）、替吉奥（OS 9.2月）、吉西他滨+白紫（OS8.7月）、FOLFIRINOX四药方案（OS 11.1月），均为IA类推荐。


 

体质较差的患者主要以吉西他滨或替吉奥单药治疗或最佳支持治疗为主。

 

 

 二线治疗方面，如果间歇期6个月，依然可以选择原方案。如果对一线方案不敏感，主要进行吉西他滨和氟尿嘧啶类药物之间的切换。

 

 对于体质状态较差的胰腺癌患者二线治疗，仍然是氟尿嘧啶类、吉西他滨类的切换。

 

 维持治疗，今年的指南更新中着重添加了胰腺癌维持治疗的理念，基于两个临床试验。一项是2018年ASCO公布的采用白紫+替吉奥治疗控制病情后，采用替吉奥长期口服维持不复发，相比不做维持，OS翻倍（16.7:8.1月）。患者朋友可做相应的方案制定。

 

 另一项研究是探讨FOLFIRINOX8周期治疗后采用氟尿嘧啶维持的研究。对照A组为FOLFIRINOX 12周期用药，对照C组为FOLFIRI.3 2月+吉西他滨2月方案。

 
 

 结果显示，对12周期4药方案的A组相比，8周期的FOLFIRINOX+氟尿嘧啶维持 可以达到相似甚至更高的有效率ORR和生存时间OS。

 

在维持治疗上，CSCO胰腺癌委员会也做出阶段性总结，维持治疗时代已来，临床学会用起。

 
 

最后的总结部分

 

九、肾癌

 

① 首次将治疗人群一分为三

本次指南指定，将晚期肾癌人群按照IMDC评分进行低、中、高危三分类（基于三类人群的治疗疗效不同）。相比与NCCN指南的低危及中高危两类人群分法，中国指南有更细化治疗的特色。靶向治疗仍是肾癌治疗的核心。但是随着危险程度的提高，免疫联合靶向治疗的地位加重。


 

② 免疫联合靶向取得多项突破

 

近年来，以舒尼替尼（sunitinib）为对照药，多种免疫联合治疗（以抗血管靶向药为主）取得了重大突破。本次指南更新在一线治疗上亦加入了多个新方案。



对于低危人群，一线治疗I级推荐仍是舒尼替尼、培唑帕尼。



中危人群，靶向治疗仍是主要推荐，但是免疫联合治疗也进阶到了I级推荐。


 

对于高危人群，K药+阿昔替尼以及O药+伊匹单抗被列为榜单首位。

 

 

 对于后线治疗，指南按照不同治疗分层的推荐如下。

 
 

 十、胃癌

 

① 一二线无更新

晚期胃癌的一线治疗仍以铂类+氟尿嘧啶类双药联合为基础（国外虽有三药方案，但本次未做更新）。

二线治疗仍以紫杉类/伊立替康单药治疗。

 

② 三线治疗更新

三线依旧推荐阿帕替尼。另外，免疫治疗地位得到提升，单药PD1由III级推荐改为II级（证据1B）

 

对于初诊晚期单一远处转移患者，新增注解，建议经严格筛选的部分患者可通过积极手术获得生存获益。



晚期胃癌的治疗仍有很长的路要走，目前已经有多项免疫联合治疗研究在往前线开展。最后分享一下会上日本的晚期胃癌治疗模式图，供参考。


 

十一、头颈癌

 

2019头颈癌CSCO指南的指南的更新要点主要集中哎复发转移性头颈鳞癌上，一共有两点：一线治疗在铂类+5-Fu基础上添加西妥昔单抗的治疗，且推荐级别为1A级。另外，二线治疗上增添了免疫治疗。

 

下面分述一下更新依据。

 

 一线治疗：化疗基础上增加西妥昔单抗，基于EXTRME和CHANGE-2研究。

 

 

EXTREME研究中，添加西妥昔单抗，相比单纯化疗，能明显提高OS和PFS。CHANGE-2也有提高，但未达到终点。
 
 

并且联合后的毒性也并没有过多增加。

 

二线治疗上，在II级推荐上加入了PD1免疫药物K药和O药。
 

 

Checkmate141研究中，O药二线治疗晚期头颈鳞癌的OS明显高于化疗组（7.5:5.1个月）

 

Keynote040研究中，也获得了相似的结果，8.4:6.9个月。再次验证免疫治疗在晚期头颈鳞癌二线的巨大趋势。

 

最后来一张总结图。